domingo, 25 de julho de 2010

Autismo,algumas anormalidades cromossômicas

Do ponto de vista clínico, a análise cromossômica (e outros testes genéticos) em pacientes com TEA pode apontar para uma síndrome conhecida, como a síndrome do cromossomo X Frágil ou de Angelman, ou para a presença de uma transposição ou outro rearranjo cromossômico que podem requerer aconselhamento genético. Certamente, o achado de características sindrômicas ou de dismorfologia não-específica em exame sugeriria que a citogenética padrão deve ser realizada. Como discutido mais em detalhe abaixo, a alta incidência relativa de mutações do cromossomo X Frágil em pacientes diagnosticados com TEA sugere que o teste da ocorrência dessa síndrome deva ser a rotina.
Por exemplo, os estudos moleculares dos rearranjos subteloméricos demonstram uma maior prevalência desses entre os pacientes com retardo mental, com um índice médio de 4,6% nos vários estudos.22 Os achados em pacientes com TEA têm sido mais equívocos.

Um estudo que examinou 10 crianças com autismo identificou uma deleção única em 2q37.23 No entanto, outra busca por anormalidades subtelomericas não encontrou nenhuma entre 50 crianças com TEA.24 Um terceiro estudo, o maior até hoje, também não encontrou rearranjos em 71 pacientes.25

Hoje em dia, os estudos são muito pequenos para determinar definitivamente se os estudos citogenéticos moleculares desse tipo devem ser uma parte rotineira de um trabalho inicial com TEA. No entanto, tendo em vista os achados em pacientes com retardo mental, é claro que uma criança que apresenta uma clara dismorfologia ou um retardo significativo deve ser estudada dessa forma.

Do ponto de vista da pesquisa, as anormalidades cromossômicas oferecem uma grande perspectiva para a rápida identificação de regiões candidatas para a descoberta de genes. Esse é particularmente o caso das transposições equilibradas e inversões cromossômicas em que dois "pontos de ruptura" diferentes interrompem a arquitetura cromossômica normal.

Da mesma forma, pequenas deleções podem apontar para intervalos cromossômicos que mereçam maior estudo. O valor desses tipos de achados tem sido repetidamente demonstrado em relação aos transtornos de desenvolvimento. Inicialmente, foi identificado o gene da síndrome de Angelman como o resultado de uma rara transposição que interrompe o gene UBE3A.26 Obviamente, o gene do cromossomo X Frágil foi inicialmente localizado como resultado de reveladores achados citogenéticos.

Mais recentemente, as anormalidades cromossômicas têm levado à identificação da família de genes NLGN (neuroligina) como fortes candidatos para o envolvimento no retardo do desenvolvimento e no autismo. Baseado na observação inicial de que três das oito meninas com deleções em Xp22.3 tinham características autísticas,27 um grupo de pesquisa escolheu estudar 158 indivíduos com TEA para rastrear mutações em genes dentro desse intervalo.28

Uma mutação frameshift em NLGN4 foi identificada em dois irmãos afetados, um com autismo e outro com transtorno de Asperger, bem como em sua mãe, que não estava afetada. Previa-se que essa substituição levaria ao significativo truncamento da proteína resultante, que está envolvida na sinaptogênese.

O achado representou a primeira identificação de uma mutação claramente funcional que segregou em pacientes com autismo sem outros achados físicos.

O NLGN3 foi também rastreado nessa amostra e foi encontrada uma mutação pontual em um aminoácido altamente conservado em uma segunda família que incluiu dois irmãos afetados (um com autismo e outro com transtorno de Asperger) e sua mãe não-afetada.28

Logo após a publicação desses achados, uma segunda mutação frameshift em NLGN4 foi identificada por um grupo de pesquisadores independente, que realizou uma análise de ligação genética em 13 membros afetados de um grande pedigree: dois com autismo, um com TID-SOE e o resto com retardo mental.29

Esses resultados representam uma replicação independente dos achados iniciais e sugerem que uma mutação única nesse gene pode levar a um retardo no desenvolvimento somente e/ou a fenótipos do espectro do autismo.

Apesar de que esses resultados, particularmente em relação ao NLGN4, sejam bastante entusiastas e forneçam uma grande perspectiva para a pesquisa sobre as conseqüências moleculares de uma mutação relacionada ao autismo, a freqüência em que os NLGNs podem contribuir para o autismo idiopático parece ser baixa, como seria de se esperar com base nos achados iniciais.

Não foram descobertas mutações em NLGN3 e NLGN4 em um total de 292 pacientes em dois estudos.30-31 Quatro mutações "missenses" (de sentido alterado) em NLGN4 foram encontradas em 148 pacientes,32 embora as mutações não tivessem segregado claramente em TEA quando os familiares dos quatro casos foram rastreados.

Além disso, a presença de um homólogo de NLGN4 no cromossomo Y levou a questionar se a perda de uma cópia, observada nos pacientes acima descritos, realmente resulta na ausência desse produto gênico em homens.

O sítio mais freqüente de anormalidades cromossômicas encontrado em pacientes autísticos sem características sindrômicas envolve a região 15q11-13. A presença de duplicações de segmentos de DNA torna essa região vulnerável a rearranjos. A deleção da cópia herdada da mãe leva à síndrome de Angelman, ao passo que a deleção da cópia herdada do pai leva à síndrome de Prader-Willi, devido aos genes impressos que se expressam a partir de somente um ou de outro cromossomo.

A duplicação do cromossomo materno, mas não do paterno, nessa região foi relatada numerosas vezes em TEAs.33 Vários genes candidatos são mapeados nesse intervalo, mas mutações claras ainda não foram identificadas e nenhuma associação de alelos comuns foi demonstrada de forma conclusiva.

Como observamos, as anormalidades no cromossomo 7q também foram encontradas em numerosos casos de TEA.

A combinação de dados de ligação genética, a presença de loci relacionados à linguagem e o fato de que múltiplos genes candidatos intrigantes são mapeados nesse intervalo têm atraído considerável interesse de pesquisadores de autismo.

Achou-se que uma transposição de herança materna entre os cromossomos 7 e 13, t(7;13)(q31.3;q21)mat interrompeu o gene RAY1, um supressor da tumorigenicidade.34 Em um segundo caso, encontrou-se que uma transposição equilibrada em dois gêmeos monozigóticos concordantes para o autismo interrompeu a nova transcrição AUTS235 em 7q11.2, que é altamente expressa no cérebro. No entanto, não foram encontradas mutações em quaisquer dos genes em pacientes em pacientes de TEA citogeneticamente normais.

Além de RAY1 e AUTS2, encontrou-se que outros rearranjos em indivíduos com TEA interrompem os seguintes genes: PAX3 (gene da família BOX emparelhado 3) em 2q36.1, MMP16 (metaloproteinase, neurobeaquina 16) em 8q21.3, NBEA (neurobeaquina) em 13q13.3, GRPR (receptor de peptídeo liberador de gastrina) em Xp22.2 e A2BP1 (proteína 1 ligante da ataxina 2) em 16p13.2 (revisados em 21). Além disso, não foram ainda relatadas associações de alelos comuns desses genes nem mutações funcionais raras em uma população maior em indivíduos afetados.
A atenção voltou-se às crianças com a síndrome de deleção 22q11 (síndrome de DiGeorge, síndrome Velo-cardio-facial), algumas das quais possuem déficits de habilidades sociais. Um estudo relatou que um terço de 32 indivíduos com a síndrome de deleção 22q11 preencheu critérios para TEA.36 Não foi identificada uma transcrição específica nesse intervalo que contribuísse para esses achados.
Fonte:http://www.universoautista.com.br

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